Χαρακτηρισμός αντιμικροβιακών φαρμάκων για τη θεραπεία της οξείας απλής κυστίτιδας

7 Μάρτιος 2025

Η αντίστοιχη, αποτελεσματική, έγκαιρη θεραπεία οποιουδήποτε IMP οδηγεί σε σημαντικά υψηλότερη συχνότητα συμπτωματικής και βακτηριολογικής θεραπείας και καλύτερη πρόληψη της επανεμφάνισης. Δυστυχώς, η θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε αντοχή στα αντιβιοτικά σε παθογόνα και βακτήρια σχολίων και να έχει δυσμενείς επιδράσεις στην εντερική και κολπική χλωρίδα, οπότε είναι πολύ σημαντικό να συμβουλευτείτε αμέσως έναν γιατρό και να το επιλέξετε σωστά.

Κλινικές συστάσεις για τη θεραπεία της οξείας απλής κυστίτιδας Η Αμερικανική Εταιρεία Ειδικών Λοιμωδών Νόσων (IDSA) σε συνεργασία με την Ευρωπαϊκή Εταιρεία Μικροβιολογίας και Λοιμωδών Νόσων (ESCMID) δημοσίευσε κλινικές συστάσεις για θεραπεία με οξεία απλή κυστίτιδα και πυελονεφρίτιδα το 2011. Αυτό το έγγραφο έγινε μια ανεκτίμητη αναφορά στο γραφείο του IMP. Αυτό το εγχειρίδιο εξετάζει σημαντικούς παράγοντες στην επιλογή της βέλτιστης θεραπείας:

τη φύση της αντίστασης των ουροπαθογόνων. ευαισθησία των ουρεπτιτογόνων βακτηρίων σε αντιμικροβιακά φάρμακα. Η πιθανότητα παρενέργειων των αντιμικροβιακών φαρμάκων. Όσον αφορά την ευαισθησία, σημειώνονται δύο σημαντικά γεγονότα σε αυτή την ηγεσία:

Η σταθερότητα των ουροπαθογόνων στα αντιβιοτικά έχει αυξηθεί τα τελευταία χρόνια. Η φύση της αντίστασης καταδεικνύει σημαντική γεωγραφική μεταβλητότητα μεταξύ χωρών και ακόμη και περιοχών. Έτσι, οι συστάσεις αναθεωρούν περιοδικά λόγω της συνεχούς ανάπτυξης αντίστασης, της ανάπτυξης νέων εργαλείων και της διεξαγωγής έρευνας που δείχνει την ανωτερότητα και την αναποτελεσματικότητα των ναρκωτικών. Σύμφωνα με συστάσεις και έρευνα, αντιμετωπίζονται καλύτερα με τις απαιτήσεις για τα ναρκωτικά για τη θεραπεία της απλής κυστίτιδας, τις ακόλουθες ουσίες:

φωσφομικίνη; νιροφουραντίνη. Χρησιμοποιήθηκαν τα ακόλουθα κριτήρια επιλογής: η φαρμακοκινητική, η αλληλεπίδραση, η πιθανότητα να χτυπήσει (η πιθανότητα ότι ο μικροοργανισμός είναι ευαίσθητος στα αντιβιοτικά), την ανάπτυξη της αντίστασης, την ειδική χρήση για τα IMPs, την αποτελεσματικότητα, τις παρενέργειες, τη συχνότητα δοσολογίας, τη διάρκεια της θεραπείας, το κόστος.

Η μελέτη περιελάμβανε τα ακόλουθα φάρμακα: αμοξικιλλίνη (με ή χωρίς κλαβουλανικό οξύ), νιτροφουραντίνη, σουλφατιζόλη, τριμοπνοτοπράτη, συν-τριμοξαζόλη, τρωρωμίνη, νορφλοξασίνη, offloxacin και φωσφομική τρομεταμόλιο.

Χαρακτηρισμός της πρώτης γραμμής θεραπείας των λοιμώξεων του κατώτερου ουροποιητικού συστήματος Πίνακας 1. Πρώτη γραμμή για τη θεραπεία της κυστίτιδας

Ουσία Δοσολογία Τη διάρκεια της θεραπείας Φωσφομικίνη τρομεταμόλη 3 g μία μόνο δόση Μία μόνο δόση (μία φορά) Νιτροροφουραντίνη 50-100 mg τέσσερις φορές την ημέρα 5-7 ημέρες

Φωσφομικίνη τρομεταμόλη Η φωσφομυκίνη άνοιξε το 1969 ως εκπρόσωπος της νέας κατηγορίας αντιβιοτικών φωσφόνης.

Ενεργή ουσία: φωσφομικίνη. Έντυπο απελευθέρωσης: κόκκοι για την παρασκευή του διαλύματος, σε συσκευασίες 1 ή 2 πακέτα, δοσολογία φωσφομικίνης 3 g/τσάντα, 2 g/τσάντα.

Αναφέρεται στην κλινική και γεωργολογική ομάδα στα ουροαντιστικά, τα αντιβιοτικά (παράγωγο φωσφονικού οξέος).

Φάσμα δράσης Η φωσφομυκίνη έχει βακτηριοκτόνο δραστικότητα ενός ευρέος φάσματος δράσης σε σχέση με:

Staphylococci (Staphylococcus spp. ). Enterococci (Enterococcus spp. ); Haemophilus spp; Τα περισσότερα εντερικά Gram-αρνητικά βακτήρια, συμπεριλαμβανομένων 95, 5% Ε. Coli, που παράγουν β-λακταμάσες του εκτεταμένου φάσματος (BLRs). Ε. Coli στελέχη που παράγουν μέταλλο-β-λακταμάση ευαίσθητα στη φωσφομικίνη. Citrobacter spp. ; Enterobacter spp. ; Klebsiella spp. , Klebsiella pneumoniae; Morganella Morganii; Proteus mirabilis; Pseudomonas spp. ; Serratia spp. Η ιδιαιτερότητα του φαρμάκου Η φωσφομικίνη τρωμεταμόλης συνταγογραφείται αποκλειστικά για τη θεραπεία της οξείας απλής κυστίτιδας με τη μορφή μίας μόνο δόσης 3 g και δεν συνταγογραφείται για πυελονεφρίτιδα. Είναι καλύτερα απορροφημένο εάν το πάρετε πριν το φαγητό. Φτάνει σε υψηλή συγκέντρωση στα ούρα και διατηρεί υψηλό επίπεδο για περισσότερο από 24 ώρες. Σε αρκετές μελέτες, συγκρίθηκε η κλινική και μικροβιολογική αποτελεσματικότητα της φωσφομικίνης με άλλα αντιμικροβιακά της πρώτης σειράς με απλή κυστίτιδα. Η κλινική απόδοση μιας δόσης (3 g) φωσφομικίνης είναι 91% (η θεραπεία εμφανίζεται στο 91% των ασθενών). Ο δείκτης είναι συγκρίσιμος με την νιροφουραντίνη (93%), το τριμεττό-σουλφαμετοξαζόλη (93%) και τις φθοροκινολόνες (90%) στην οξεία απλή κυστίτιδα.

Πλεονεκτήματα θεραπείας με φωσφομικίνη Το μικροβιολογικό επίπεδο της φωσφομικίνης θεραπείας (80%) είναι χαμηλότερο από αυτό των συγκρίσιμων αντιβιοτικών κατά 88-94%. Ωστόσο, μια πρόσφατη μετα -ανάλυση 27 μελετών δεν αποκάλυψε τις διαφορές στην αποτελεσματικότητα μεταξύ φωσφομικίνης και άλλων αντιβιοτικών για τη θεραπεία της κυστίτιδας και ανακάλυψε τα ακόλουθα γεγονότα:

Η φωσφομυκίνη προκαλεί σημαντικά λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες είναι οι πιο σημαντικές - συμπεριλαμβανομένων των εγκυμοσύνης. Ένα πρόσθετο όφελος είναι η αντιμετώπιση πολλαπλών μικροοργανισμών. Αρκετές μελέτες in vitro έδειξαν ότι η φωσφομικίνη είναι δραστική σε σχέση με το Staphylococcus aureus και αρνητικά με Gram-αρνητικά με Gram που παράγουν BLRs. Αποτελεσματική στη θεραπεία του IMP που προκαλείται από το Κ. Pneumoniae. Enterobacteriaceae που παράγει καρβαπανειμάση (σε δόσεις 3 g, επαναλάβετε κάθε 48-72 ώρες). Έχει ελάχιστη παρενέργεια στο σώμα. Αυτό υποδεικνύεται από την υψηλή συχνότητα της ευαισθησίας του Ε. Coli σε περιοχές με συχνή χρήση φωσφομικίνης με απλή κυστίτιδα στις γυναίκες. Ευκολία μιας λειτουργίας δόσης. Ενδείξεις οξεία κυστίτιδα (βακτηριακή προέλευση). Εξέταση της επαναλαμβανόμενης κυστίτιδας (βακτηριακή προέλευση). ουρηθρίτιδα (βακτηριακή μη ειδική). Βακτηρατουρία των εγκύων γυναικών ασυμπτωματικής. IMP μετά τις εργασίες · Πρόληψη του Imp. Δοσολογία και μέθοδος εφαρμογής

Θεραπεία απλής οξείας κυστίτιδας Επαναλαμβανόμενες/βαριές μορφές imp Πρόληψη του IMP Ενήλικες - 3, 0 g (1 πακέτο) μία φορά

Παιδιά (από 5 ετών) - 2, 0 g μία φορά

Ενήλικες - 3, 0 g δύο φορές, η δεύτερη υποδοχή μετά από 24 ώρες Πρώτη τεχνική: 3. 0 g 3 ώρες πριν από τη διαδικασία λειτουργίας/διαγνωστικής διαδικασίας

Δεύτερο τέχνασμα: 3, 0 g 24 ώρες μετά την κύρια

Συστάσεις χρήσης Ακολουθήστε όλες τις οδηγίες στην ετικέτα. Η φωσφομυκίνη συνήθως συνταγογραφείται μόνο σε μία δόση. Μην λαμβάνετε μεγάλες/μικρότερες ποσότητες ή περισσότερο εάν δεν συνταγογραφείται από γιατρό. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονα/μετά το φαγητό. Η φωσφομυκίνη είναι ένα φάρμακο σκόνης, πριν από τη χρήση πρέπει να αραιωθεί με νερό. Μην παίρνετε ξηρή σκόνη χωρίς να προσθέσετε νερό. Διαλύστε μια σακούλα 1/2 φλιτζάνι κρύο νερό, ανακατέψτε και ποτό αμέσως. Μπορείτε να προσθέσετε λίγο περισσότερο νερό στο ίδιο γυαλί, να ανακινήσετε προσεκτικά και να πιείτε αμέσως για να εξασφαλίσετε μια πλήρη δοσολογία. Μην αναμιγνύετε με ζεστό νερό. Είναι καλό να το πάρετε εν μία νυκτί. Θα υπάρξει ένα μεγαλύτερο διάλειμμα μεταξύ της ούρησης, το οποίο θα εξασφαλίσει μεγαλύτερη παρουσία του φαρμάκου στην ουροδόχο κύστη και ένα πιο αποτελεσματικό αποτέλεσμα. Αποθηκεύστε σε θερμοκρασία δωματίου μακριά από την υγρασία και θερμαίνετε στην αρχική συσκευασία. Άλλες οδηγίες:

Τα συμπτώματα δεν μπορούν να περάσουν εντελώς αμέσως, μετά από 2-3 ημέρες. Είναι απαραίτητο να επικοινωνήσετε με έναν ουρολόγο εάν τα συμπτώματα δεν εξαφανιστούν εντός 3 ημερών μετά τη θεραπεία, θα εμφανιστούν πυρετό ή άλλες νέες καταγγελίες. Πριν από την εφαρμογή του ασθενούς, συνιστάται να συμβουλευτείτε έναν γιατρό για να βεβαιωθείτε ότι η φωσφομικίνη είναι ένα κατάλληλο αντιβιοτικό για θεραπεία. Επιπλέον, μπορεί να απαιτείται ανάλυση ούρων πριν και μετά τη λήψη αυτού του φαρμάκου. Αντενδείξεις:

Παιδιά κάτω των 5 ετών · αλλεργικές αντιδράσεις στα συστατικά. Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια. Γενικές παρενέργειες:

ναυτία, διαταραχή του στομάχου, ελαφρά διάρροια. πονοκέφαλος, ζάλη. Κνησμός ή κολπική εκκένωση (σπάνια). Αλληλεπίδραση φαρμάκων Η ταυτόχρονη πρόσληψη με meteclopramide δεν συνιστάται να αποφευχθεί η αποδυνάμωση της δράσης της φωσφομικίνης.

Έτσι, η ευκολία ενός ενιαίου καθεστώτος δόσης, in vitro δραστικότητα σε σχέση με ανθεκτικά gram -αρνητικά ραβδιά που προκαλούν τόσο απλή και ανώριμη, απλή κυστίτιδα, Και η ελάχιστη τάση σε πλευρική βλάβη καθιστά τη φωσφομικίνη μια χρήσιμη επιλογή στη θεραπεία των λοιμώξεων του κατώτερου MVP (κυστίτιδα, ουρηθρίτιδα).

Νιτροροφουραντίνη Ενεργή ουσία: νιροφουραντίνη. Έντυπο απελευθέρωσης: δισκία, δοσολογία 100 mg, 50 mg.

Αναφέρεται σύμφωνα με την κλινική και γεωργολογική ομάδα με τα ουροαντιστικά, αντιμικροβιακά.

Η νιτροφουραντίνη, που σχετίζεται με την ομάδα των συνθετικών νιροφουραίων, παρουσιάστηκε αρχικά με τη μορφή μικροκρυσταλλικής μορφής. Το 1967, έγινε διαθέσιμη η μορφή μακροκρυσταλλικής με βελτιωμένη γαστρεντερική ανοχή.

Επί του παρόντος, υπάρχουν δύο κύριοι τύποι νιροφουραντίνης: μια μακροκρυσταλλική μορφή και ένα μείγμα μικροκρυσταλλικών και μακροκρυσταλλικών μορφών (25 mg μακροκρυστάλλων συν 75 mg μονοϋδρωμάτων). Τα μικτά είδη στο πατενταρισμένο σύστημα διπλής παράδοσης, στη Ρωσική Ομοσπονδία δεν είναι καταχωρημένα και δεν κυκλοφορούν.

Ο μηχανισμός δράσης Οι μηχανισμοί της βακτηριακής δραστικότητας της νιτροροφουραντίνης περιλαμβάνουν αρκετούς τόπους:

αναστολή της ριβοσωμικής εκπομπής. βλάβη στο βακτηριακό DNA. Παρέμβαση στον κύκλο CREBS. Η νιροφουραντίνη είναι ενεργή σε σχέση με:

Περισσότερο από το 90% των εντερικών στελεχών που προκαλούν το IMP. Enterococcus, συμπεριλαμβανομένου του ανθεκτικού στη βανκρωμικίνη. Klebsiella spp. ; Proteus spp. ; Οι Staphylococci (χρυσοί και σαπροφυτικοί) είναι συνήθως ευαίσθητοι. Η αντίσταση στο φάρμακο είναι σπάνια, πιθανώς λόγω πολλαπλών περιοχών του φαρμάκου. Ωστόσο, ο Proteus, η Serratia και τα Pseudomonas έχουν φυσική αντίσταση στη νιροφουραντοΐνη.

Το Nitrofurantino μπορεί επίσης να αποτελέσει μια πρόσθετη επιλογή για την από του στόματος αντιμικροβιακή θεραπεία της οξείας απλής κυστίτιδας που προκαλείται από βακτήρια που παράγουν BLRs.

Φαρμακοκινητική. Η απορρόφηση βελτιώνεται όταν τρώει. Οι συγκεντρώσεις της νιτροφουραντίνης στον ορό είναι χαμηλές ή δεν ορίζονται σε τυποποιημένες δόσεις, δεν ανιχνεύεται το περιεχόμενο του προστάτη. Εκκρίνεται κυρίως με ούρα, όπου η συγκέντρωση του φαρμάκου (από 50 έως 250 mg/ml) υπερβαίνει εύκολα τα 32 mg/ml MPC.

Η νιτροφουραντίνη δεν πρέπει να συνταγογραφείται σε ασθενείς με έντονη νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης <60 m/min), αλλά οι μελέτες παρατηρούσαν υψηλή αποτελεσματικότητα του φαρμάκου σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 60-30 mL/min.

Ασφαλής για χρήση σε έγκυες γυναίκες και παιδιά.

Ενδείξεις: θεραπεία και πρόληψη κυστίτιδας (βακτηριακή προέλευση).

Δοσολογία. Προβλέπεται από έναν ουρολόγο μεμονωμένα με βάση τη σοβαρότητα του κράτους, τη διάρκεια και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων.

Η συνηθισμένη δόση για ενήλικες με κυστίτιδα:

Από 50 έως 100 mg από το στόμα 4 φορές την ημέρα για 1 εβδομάδα ή για τουλάχιστον 3 ημέρες μετά την επίτευξη της στειρότητας ούρων. Η συνήθης δόση για ενήλικες για την πρόληψη της κυστίτιδας: Από 50 έως 100 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα πριν από τον ύπνο. Δοσολογία παιδιών για τη θεραπεία της κυστίτιδας: 1 μήνα και άνω: 5-7 mg/kg/ημέρα (έως 400 mg/ημέρα) από του στόματος σε 4 δόσεις. Η συνηθισμένη δόση των παιδιών για την πρόληψη της κυστίτιδας: 1 μήνα και άνω: από 1 έως 2 mg/kg/ημέρα (έως 100 mg/ημέρα) από το στόμα σε 1-2 δεξιώσεις. Οι περισσότεροι εμπειρογνώμονες συμφωνούν με τη σύσταση μιας διαδρομής 5 ημερών του φαρμάκου για τη θεραπεία της οξείας απλής κυστίτιδας. Μελέτες έδειξαν τη συχνότητα της πρώιμης κλινικής θεραπείας με νιροφουραντίνη από 79% σε 95% και τη συχνότητα της μικροβιολογικής θεραπείας από 79 έως 92%. Στο σύνολο της μελέτης της κλινικής αποτελεσματικότητας, υποδεικνύουν τη γενική ισοδυναμία μεταξύ της νιροφουραντοΐνης, που συνταγογραφείται για 5 ή 7 ημέρες και η τριμετρωμ-σουλφατοξαζουόλη (χάντρες), η κυπροφλοξασίνη και μια μοναδική δόση φωσφυκίνης (μομόριο). Ωστόσο, η ταχύτητα της μικροβιολογικής θεραπείας έχει επιδείξει συνεχώς ένα ελαφρώς ευνοϊκό αποτέλεσμα για τα φάρμακα σύγκρισης.

Συστάσεις σε ασθενείς Είναι απαραίτητο να ακολουθήσετε όλες τις συνταγές και τις οδηγίες του γιατρού στις οδηγίες για το φάρμακο. Μην χρησιμοποιείτε σε μεγάλες ή μικρότερες ποσότητες ή μεγαλύτερες από τις συνιστώμενες. Είναι καλύτερο να παίρνετε νιροφουραντίνη με φαγητό (αυξάνεται η βιοδιαθεσιμότητα). Συνιστάται να παρατηρείται η υποδοχή καθ 'όλη τη διάρκεια της προδιαγραφής. Τα συμπτώματα μπορούν να περάσουν νωρίτερα, αλλά η θεραπεία δεν μπορεί να σταματήσει ενώ η λοίμωξη εξαλείφεται πλήρως. Οι δόσεις μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο περαιτέρω ανάπτυξης ανθεκτικών στη μόλυνση στα αντιβιοτικά και στον κίνδυνο υποτροπής. Η νιτροφουραντίνη δεν θεραπεύει τις ιογενείς λοιμώξεις, για παράδειγμα, κρύο ή γρίπη. Παρενέργεια Γενικές παρενέργειες:

πονοκέφαλος, ζάλη. σχηματισμός αερίου, διαταραχή του στομάχου. ελαφριά διάρροια. Κνησμός ή κολπική απαλλαγή. Πολύ λιγότερο συχνά βρίσκονται:

υδαρής ή αιματηρή διάρροια. ξαφνικός πόνος ή δυσφορία στο στήθος, σφυρίζοντας αναπνοή, ξηρό βήχα. δυσκολία στην αναπνοή. πυρετός, ρίγη, πόνους στο σώμα, κόπωση, ανεξήγητη απώλεια βάρους. μούδιασμα, τσούξιμο ή πόνο στα χέρια ή τα πόδια. Προβλήματα του ήπατος - ναυτία, πόνος στο πάνω μέρος του στομάχου, φαγούρα, αίσθηση κόπωσης, απώλεια όρεξης, σκοτεινά ούρα, σκαμνί του πηλού, ίκτερο (κιτρίνισμα του δέρματος ή του ματιού). Το σύνδρομο Lupid - πόνο στις αρθρώσεις ή οίδημα με πυρετό, πρησμένους αδένες, πόνο στους μυς, πόνο στο στήθος, έμετο, ασυνήθιστες σκέψεις ή συμπεριφορά, κηλίδες εξανθήματα. Οι σοβαρές παρενέργειες μπορεί να είναι πιο πιθανό στους ηλικιωμένους, μακροπρόθεσμους άρρωστους ή εξασθενημένους ανθρώπους.

Αντενδείξεις:

σοβαρές διαταραχές της συνάρτησης των νεφρών. νεφρική ανεπάρκεια · Ολιγουρία; Η αποτυχία της αφυδρογονάσης γλυκόζης-6-φωσφορικών. εγκυμοσύνη; ηλικίας έως 1 μήνα. αλλεργικές αντιδράσεις στα συστατικά. Xn II-III στάδια; κίρρωση; χρόνια ηπατίτιδα. οξεία πορφυρία. γαλουχιά. Εφαρμογή κατά την εγκυμοσύνη Η κατηγορία του φαρμάκου σε σχέση με την εγκυμοσύνη: στο (σύμφωνα με την Υπηρεσία Υγείας της FDA - ΗΠΑ). Πιστεύεται ότι αυτό το φάρμακο δεν θα βλάψει ένα αγέννητο παιδί στα αρχικά στάδια της εγκυμοσύνης. Τις τελευταίες 2-4 εβδομάδες της εγκυμοσύνης, αντενδείκνυται.

Η νιτροφουραντίνη είναι σε θέση να διεισδύσει στο μητρικό γάλα, κατά τη διάρκεια της γαλουχίας δεν συνταγογραφείται.

Ειδικές οδηγίες Ο κίνδυνος περιφερικής νευροπάθεια αυξάνεται παρουσία αναιμίας, σακχαρώδη διαβήτη, σοβαρή MON, παραβίαση της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών, έλλειψη βιταμινών της ομάδας Β. Η νιτροφουραντίνη δεν χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της προστατίτιδας, των βλάβες της φλοιώδους ουσίας των νεφρών, της πυώδους παραβριδίτιδας. Με την πυελονεφρίτιδα, δεν συνταγογραφούνται λόγω αναποτελεσματικότητας. Η νιροφουραντίνη μπορεί να δώσει ασυνήθιστα αποτελέσματα με ορισμένη εργαστηριακή γλυκόζη (ζάχαρη) στα ούρα. Αλληλεπίδραση φαρμάκων Με το Fluoroquinolons είναι ασυμβίβαστο. Τα αντιόξινα που βασίζονται στο μαγνήσιο τριγραστικού, νεφρικού οξέος, ενώ λαμβάνουν την αντιμικροβιακή δράση της νιτροροφουραντίνης. Η έκκριση καναλιών που εμποδίζει την έκκριση του καναλιού δεν συνταγογραφείται, καθώς αυξάνουν την τοξικότητα της νιτροροφουραντίνης (αυξάνεται το περιεχόμενο αίματος), μειώνουν τις βακτηριοκτόνες ιδιότητες (μειώνεται το περιεχόμενο στα ούρα). Η νιτροφουραντίνη θεωρείται η θεραπευτική θεραπεία της πρώτης γραμμής στην οξεία απλή κυστίτιδα λόγω:

την αποτελεσματικότητα ενός μαθήματος 5 ημερών. ένας μικρός κίνδυνος παρενεργειών και βλάβης στην κανονική χλωρίδα ενός ατόμου. ελάχιστη αντίσταση βακτηρίων. Αποτελεσματικότητα συγκρίσιμη με άλλα αντιμικροβιακά φάρμακα.